ศาสตราจารย์ หม่อมเจ้าสุภัทรดิศ ดิศกุล เป็นพระโอรสในสมเด็จพระเจ้ารมวงศ์เธอ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ กับหม่อมเจิม ดิศกุล ประสูติเมื่อวันศุกร์ ที่ 23 พฤศจิกายน 2466 จนเมื่อพระชันษาได้ 1 เดือน หม่อมเจิมจึงได้ถวายแด่ สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอัพภันตรีปชา ตามที่ได้ทรงเคยขอไว้ตั้งแต่ที่หม่อมเจิมมีครรภ์ กระทั่งพระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอัพภันตรีปชา สิ้นพระชนม์ลง จึงกลับมาประทับที่วังวรดิศตามเดิมเมื่อพระชันษาได้ 11 ปี

ด้านการศึกษา ทรงสำเร็จการศึกษาด้านอักษรศาสตร์จากจุฬาลงกรร์มหาวิทยาลัยเมื่อ พ.ศ. 2486 จากนั้นในปี พ.ศ. 2491 ทรงได้รับทุนจากบริติชเคาน์ซิลให้เสด็จไปทอดพระเนตรงานด้านการพิพิธภัณฑ์และโบราณคดี ณ ประเทศอังกฤษ แล้วจึงตั้งพระทัยที่จะศึกษาต่อด้านประวัติศาสตร์ศิลปะและโบราณคดีที่โรงเรียนลูฟ ปารีส ประเทศฝรั่งเศส จนสำเร็จการศึกษา และจะทรงศึกษาต่อในระดับปริญญาเอกที่อังกฤษ แต่ยังมิทันสำเร็จก็มีเหตุให้เสด็จกลับเมืองไทยก่อน ในปี พ.ศ.2496

ภายหลังจากที่ทรงสำเร็จการศึกษาในระดับปริญญาตรีแล้ว ทรงเข้าทำงานในกรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ และย้ายไปเป็นหัวหน้าแผนกหอสมุดดำรงราชานุภาพ สังกัดกรมศิลปากร จนกระทั่งทรงศึกษาต่อจนสำเร็จการศึกษาจากต่างประเทศและเสด็จกลับไทยแล้ว ก็ยังทรงปฏิบัติงานในกรมศิลปากรอยู่ แต่ย้ายมาประจำตำแหน่งภัณฑารักษ์ พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ พระนคร นอกจากนี้มักจะทรงเป็นวิทยากร ถวายการนำชม และทรงนำชมสถานที่สำคัญทางประวัติศาสตร์และวัฒนธรรมไทยแด่แขกคนสำคัญของบ้านเมือง ทั้งพระประมุขและประมุขของชาติต่าง ๆ ที่มาเยือนประเทศไทยโดยตลอด

ระหว่างที่ทรงเป็นภัณฑารักษ์ พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ พระนคร ก็ทรงสอนนักศึกษาของคณะโบราณคดี และ มหาวิทยาลัยอื่น ๆ ทั่วประเทศด้วย โดยทรงวางรากฐานการศึกษาด้านประวัติศาสตร์ศิลปะ และโบราณคดี ให้กับคณะโบราณคดี มหาวิทยาลัยศิลปากร โดยหลักสูตรการศึกษาเป็นเช่นเดียวกับที่ทรงได้รับการศึกษามาจากประเทศ ทรงนิพนธ์ตำราทางวิชาการ หนังสือนำชม หนังสือทรงแปลจากภาษาต่างประเทศ หนังสือที่ทรงชำระใหม่ หนังสือรวมบทความ บทความวิชาการที่ตีพิมพ์ลงในวารสารต่าง ๆ ทั้งไทยและต่างประเทศ จำนวนหลายเรื่อง เช่น เทวรูปสัมฤทธิ์สมัยสุโขทัย ศิลปะอินเดีย ศิลปะลังกา ชวา ขอม เที่ยวเมืองลังกา ศิลปะอินโดนีเซียสมัยโบราณ ประติมากรรมขอม ศาสนาพราหมณ์ในอาณาจักรขอม ศิลปะในประเทศไทย เป็นต้น ต่อมาภายหลังจึงทรงโอนย้ายมาเป็นศาสตราจารย์ของคณะโบราณคดี มหาวิทยาลัยศิลปากร อีกทั้งทรงดำรงตำแหน่งทั้งทางด้านบริหาร จนเกษียณอายุราชการในปี 2529 แต่ก็ยังคงเสด็จเข้ามาสอนที่คณะโบราณคดีอยู่เสมอจนประชวร ในปี 2540 นอกจากนี้ทรงได้รับแต่งตั้งให้เป็นผู้อำนวยการศูนย์ภูมิภาคว่าด้วยโบราณคดีและวิจิตรศิลป์ภายใต้องค์การรัฐมนตรีศึกษาธิการแห่งเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ หรือ SPAFA และ คณะกรรมการต่าง ๆ ของกรมศิลปากรอยู่ตลอด

ภายหลังจากที่ทรงเกษียณอายุราชการแล้วและประชวรด้วยโรคพระหทัย ซึ่งทรงได้รับการผ่าตัดแล้ว แต่ศาสตราจารย์ หม่อมเจ้าสุภัทรดิศ ดิศกุล ก็ยังทรงทำงานอยู่เรื่อยมา ทั้งงานสอนในคณะโบราณคดี มหาวิทยาลัยศิลปากร และการเป็นคณะกรรมการต่าง ๆ ของทางราชการและหน่วยงานที่เกี่ยวเนื่องกับศิลปวัฒนธรรม ประวัติศาสตร์ศิลปะ และโบราณคดี ตามปรกติ กระทั่งวันที่ 16 ธันวาคม พ.ศ. 2540 ทรงลื่นล้มในห้องสรง และประชวรทรุดลงตามลำดับ จนสิ้นชีพิตักษัยเมื่อวันที่ 6 พฤศจิกายน พ.ศ. 2546 สิริพระชันษาได้ 80 ปี